蚊媒传染病是通过蚊虫叮咬传播给人类及动物宿主的一大类疾病。近年来，多种新发及再发病毒性蚊媒传染病对人类的健康造成了严重的威胁。2015年起，由寨卡病毒导致的寨卡疫情在南美洲暴发，并迅速扩散到40多个国家，引起胎儿小头畸形和格林巴氏综合症，造成上百万人感染；2016年世界卫生组织（WHO）宣布寨卡病毒的暴发流行已经是全球紧急公共卫生事件。另外，据世界卫生组织估计，全世界大约有25亿人生活在受登革热感染威胁的区域，每年有数亿人被登革病毒感染或重复感染，50-100万人入院治疗。登革热已经成为世界上第一大虫媒病毒性传染病。蚊媒传染病已经成为一个世界性的公共卫生难题。

图1. 蚊媒病毒传播循环

蚊媒病毒在宿主和蚊虫之间传播循环（图1）。携带病毒的蚊子叮咬人时，会将含有病毒的唾液注入人体皮肤，随后病毒感染叮咬处的皮下树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞，病毒在这些细胞中扩增后释放入血液，引起全身性感染。蚊子作为分布极广泛的吸血节肢动物和第一大病原媒介动物，其传播病毒的机制尚不明确。之前的研究发现蚊子的唾液以及唾液腺提取物能够辅助病毒感染，但能辅助病毒感染的相关唾液功能蛋白尚未得到有效鉴定。

在这项研究中，研究人员首先使用饲喂的方法收集埃及伊蚊唾液，通过质谱鉴定埃及伊蚊唾液蛋白的组成成分。研究人员分别评估了32种唾液蛋白对寨卡病毒与登革病毒复制的影响，发现一种唾液蛋白AaVA-1可以显着地增强寨卡病毒与登革病毒感染哺乳动物免疫细胞。将唾液蛋白AaVA-1与寨卡病毒一同注射AG6小鼠可显着增加寨卡病毒的病毒血症，加速AG6小鼠的死亡。研究人员利用“小鼠-蚊”传播模型对AaVA-1的功能进行验证，发现敲低AaVA-1的埃及伊蚊传播寨卡病毒的能力明显降低，这进一步证明AaVA-1是一种辅助蚊媒病毒传播的关键因子。同时发现白纹伊蚊中的同源蛋白AalbVA-1也具有相似的功能。进一步研究显示，AaVA-1可通过激活细胞自噬促进蚊媒病毒感染。之前研究结果显示，激活宿主细胞自噬反应可以有效辅助登革及寨卡病毒感染。我们的机制研究显示，AaVA-1蛋白能够与自噬抑制因子LRPPRC蛋白结合。正常条件下，LRPPRC通过结合Beclin-1蛋白抑制细胞自噬的发生；而AaVA-1蛋白能够竞争结合LRPPRC蛋白，释放Beclin-1，激活自噬反应（图2）。该研究揭示了宿主、媒介蚊虫和病毒之间的互作关系，阐明了蚊虫通过唾液增效因子影响蚊媒病毒传播的分子机制，为重要蚊媒病毒防控提供了新的干预靶点及思路。

图2. 埃及伊蚊唾液蛋白AaVA-1通过激活细胞自噬促进蚊媒病毒传播

清华大学医学院程功教授为本论文通讯作者，来自清华大学程功教授课题组的博士研究生孙鹏、聂凯晓为本文的并列第一作者。来自美国康涅狄格大学医学院的王朋华教授、深圳市疾控中心的张仁利教授、台湾国家卫生研究院的陈俊宏教授是该项研究的合作者。该研究得到国家自然科学基金委重点项目、国家杰出青年科学基金、科技部重点研发计划、深圳市三名工程、清华大学-北京大学生命科学联合中心的基金资助。