含硒纳米药物在癌症免疫治疗、放疗和化疗联合治疗中的应用

免疫检查点是指免疫细胞拥有的一组具有维持机体免疫稳态同时保持自我耐受的信号通路分子。但是在肿瘤微环境中免疫检查点通常被“劫持”，因此束缚了免疫系统发挥有效的抗肿瘤作用。免疫检查点可以是刺激性或抑制性的，针对抑制性检查点分子我们可以采用免疫检查点阻断的方法激活抗肿瘤免疫作用。自2011年以来，FDA陆续批准了多种检查点抑制剂投入临床癌症治疗当中，使癌症患者的生存率得到提高。然而除了这些少数的成功案例，大多数免疫治疗还没有达到令人满意的抗肿瘤功效。如何提高免疫治疗的抗肿瘤效果是这一领域亟待解决的问题。

近日，清华大学的许华平教授团队发展了一系列含硒纳米药物，将癌症免疫治疗与化疗、放疗相结合，显着提高了免疫治疗的抗肿瘤活性，为癌症联合疗法的设计提供了新的策略。含胞嘧啶的二硒化合物（Cyt-SeSe-Cyt）可以与癌症临床治疗中常用的化疗药物培美曲塞形成共组装体。在临床化疗中常用的5 Gy低剂量伽马射线辐照下，二硒键会发生断裂生成亚硒酸，抑制癌细胞表面人类白细胞抗原E（HLA-E）的表达，进而阻断自然杀伤（NK）细胞的抑制性免疫检查点，从而提高NK细胞杀伤活性。与此同时，三重氢键也会发生断裂，使得化疗药物培美曲塞从组装体中释放，发挥其抗肿瘤效果。相关成果以“Diselenide-Pemetrexed Assemblies for Combined Cancer Immuno-, Radio-, and Chemotherapies”为题发表在Angewandte Chemie International Edition, 2020, 59, 2700-2704。许华平教授和高世乾博士为本文共同通讯作者，清华大学博士生李天予和潘烁炯为共同第一作者。

为了进一步提高含硒纳米药物在体内的治疗效果，该团队将含有二硒键的高分子表面接枝了肿瘤靶向多肽RGD，并通过包裹乳腺癌常用的化疗药物阿霉素制备了具有肿瘤靶向作用的纳米颗粒PSeR/DOX。研究者们利用电喷雾质谱、核磁共振、红外光谱、动态光散射和透射电子显微镜等技术，证明了含硒纳米颗粒在放疗作用下的解聚，阿霉素药物的释放以及亚硒酸结构的生成。细胞毒性结果显示亚硒酸分子与阿霉素化疗和放疗具有较为显着协同抗肿瘤作用。动物实验进一步表明，这种免疫治疗、放疗与化疗的联合疗法具备更为有效的抗肿瘤活性与较低的毒副作用。该成果发表于Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.201907568）。文章标题为“Selenium-Containing Nanoparticles Combine the NK Cells Mediated Immunotherapy with Radiotherapy and Chemotherapy”。许华平教授为本文通讯作者，第一作者为高世乾博士。